Artesunate and Cerebellar Dysfunction in Falciparum Malaria

Miller i Panosian (1 maja) opisują związek artesunatu z syndromem móżdżku po leczeniu w malarii falciparum. Jak stwierdzają, nie obserwowano jawnej neurotoksyczności u ponad miliona pacjentów z malarią leczonych pochodnymi artemisyniny. W celu uzyskania klirensu pasożyta (dawki całkowite, 165 mg na kilogram masy ciała i 46 mg na kilogram w okresach odpowiednio 12 i 11 dni) leczono dwóch pacjentów, u których wykonano splenektomię z przedłużonymi przebiegami artesunatu, artemisininy lub obu tych drobnoustrojów, bez neurotoksyczność u chorego.2 Badanie pośmiertne pnia mózgu innego pacjenta z powikłaną malarią leczonego chininą i artesunanem z pojedynczą dawką nie wykazało żadnych nieprawidłowości.3
Rozróżnienie między opóźnionymi neurologicznymi skutkami malarii a efektami leczenia może być trudne. Chociaż Miller i Panosian utrzymują, że dysfunkcja móżdżku jest wysoce nietypowa w malarii, cechy ich pacjenta i przebieg w czasie (ostry początek po leczeniu i ustąpieniu w ciągu miesięcy) są zgodne z tymi w dużej serii pacjentów lankijnych leczonych chlorochiną. 4 Wyniki częstszych napadów padaczkowych i dłuższej śpiączki podczas terapii artemeterycznej niż podczas leczenia chininą u dzieci z Gambii5 mają niepewny związek z ich przypadkiem.
Biorąc pod uwagę potencjalne znaczenie neurotoksyczności związanej z artemizyną, ważne byłoby, aby ustalić, w miarę możliwości, czy pacjent rzeczywiście wziął artesunate, 6 innych leków, czy alkohol i inne narkotyki. Znajomość jego statusu witaminy B12 i badań serologicznych na kiłę uzupełniłaby analizę neuroobrazową i analizę płynu mózgowo-rdzeniowego wykonaną miesiąc po rozpoczęciu objawów. Nawet jeśli można przypisać artemisinin, neurotoksyczność w tym przypadku wydaje się być rzadkim i odwracalnym działaniem niepożądanym cennej i coraz częściej stosowanej grupy leków przeciwmalarycznych.
Timothy ME Davis, MD
University of Western Australia, Fremantle 6160, WA, Australia
Geoffrey O. Edwards, Ph.D.
University of Liverpool, Liverpool L69 3GE, Wielka Brytania
James S. McCarthy, MD
University of Western Australia, Fremantle 6160, WA, Australia
6 Referencje1. Miller LG, Panosian CB. Ataksja i niewyraźna mowa po leczeniu artesunatem w przypadku malarii falciparum. N Engl J Med 1997; 336: 1328-1328
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Czw. LTA, Davis TME, Binh TQ, i in. Opóźniony klirens pasożyta u pacjentów po splenektomii z malarią falciparum leczonych pochodnymi artemisininy. Clin Infect Dis (w druku).
Google Scholar
3. Davis TM, Breheny FX, Kendall PA, i in. Ciężka malaria falciparum z hiperparazytemią leczona dożylnie artesunatem. Med J Aust 1997; 166: 416-418
Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Senanayake N, de Silva HJ. Opóźniona ataksja móżdżkowa komplikująca malarię falciparum: badanie kliniczne 74 pacjentów. J Neurol 1994; 241: 456-459
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. van Hensbroek MB, Onyiorah E, Jaffar S, i in. Badanie artemeteru lub chininy u dzieci z malarią mózgową N Engl J Med 1996; 335: 69-75
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
6. Kraina T. Zwalczanie podrabianych leków. Naturę 1992; 355: 192-192
Web of Science MedlineGoogle Scholar
Miller i Panosian opisali dobrze udokumentowany przypadek neurotoksyczności wywołanej artesunatem. Neurotoksyczność artesunatu i powiązanych związków, artemeter i arteether, staje się głównym problemem. Pochodne artemizyniny podążały za nieortodoksyjną ścieżką rozwoju leków. Ponad 2 miliony pacjentów z malarią było leczonych tymi lekami, chociaż badania przedkliniczne i farmakologiczne nie spełniały wymagań zachodnich i międzynarodowych agencji regulujących leki.
Neutroksyczność pochodnych artemizyniny została wyraźnie wykazana in vivo u psów i szczurów, a ostatnio u małp i wydaje się być zależna od dawki, obejmując ogonowe łodygi mózgu w modelach zwierzęcych.1-3 Ponadto zmiany histologiczne w pniu mózgu obserwowano u szczurów w przypadku braku objawów neurologicznych lub deficytów w zachowaniu1. Podobnie jak u małp, 3 dysfunkcje neurologiczne wystąpiły zbyt późno, aby mogły być użytecznym wskaźnikiem neurotoksyczności. Toksyczność została potwierdzona in vitro zarówno w liniach komórek nerwiaka zarodkowego, jak iw pierwotnych hodowlach komórek neuronów płodowych szczura.1,2,4. Mechanizm neurotoksyczności pochodnych artemizyniny jest podobny pod wieloma względami do mechanizmu działania przeciwmalarycznego: rozszczepienie endoperoksydu mostek tych laktonów seskwiterpenowych jest katalizowany przez kompleksy żelaza lub żelaza związanego z białkiem i wytwarza wolne rodnikowe związki pośrednie, które powodują uszkodzenia oksydacyjne komórek nerwowych.1,2,4
Pomimo wszystkich danych eksperymentalnych istnieją ograniczone dowody na neurotoksyczność związków artemisyninowych u ludzi. Oprócz badania Gambiana cytowanego przez Millera i Panosiana, 5 innych dużych badań opublikowanych w tym samym wydaniu czasopisma zasugerowało wystąpienie odwracalnej neurotoksyczności u wietnamskich pacjentów z ciężką malarią leczonych artemerem. 6 Możliwość powtórnego podania związków artemizynowych nie można wykluczyć kumulacyjnego uszkodzenia neurologicznego. Najprawdopodobniej dzieje się tak u osób żyjących na obszarach, na których choroba jest endemiczna, wymagająca każdego roku kilkukrotnych kursów leków przeciwmalarycznych. Czy pacjent opisany przez Millera i Panosiana wcześniej otrzymał jakąkolwiek pochodną artemizyny.
Dopóki nie dowiemy się więcej o toksyczności tych leków przeciwmalarycznych, uważamy, że ich stosowanie musi być ograniczone do obszarów, na których można wykazać odporność na chininę i że należy unikać wielokrotnego stosowania. Identyfikacja molekularnych mechanizmów neurotoksyczności może doprowadzić do syntezy analogów artemisyninowych o lepszej aktywności i mniejszej toksyczności.
Bertrand Gachot, MD, Ph.D.
Muriel Eliaszewicz, MD
Bertrand Dupont, MD
Hôpital de l Institut Pasteur, 75724 Paris CEDEX 15, Francja
6 Referencje1. Meshnick SR, Taylor TE, Kamchonwongpaisan S. Artemisinin i endonadtlenki antymalaryczne: od ziołolecznictwa po ukierunkowaną chemioterapię. Microbiol Rev 1996; 60: 301-315
MedlineGoogle Scholar
2. Kamchonwongpaisan S, McKeever P, Hossler P, Ziffer H, Meshnick SR. Neurotoksyczność artemizyny: neuropatologia u szczurów i mechanistyczne badania in vitro Am J Trop Med Hyg 1997; 56: 7-12
Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Petras JM, Kyle DE, Gettayacamin M i in. Artaether: ryzyko dwutygodniowego podawania w Macaca mulatta. Am J Trop Med Hyg 1997; 56: 390-396
Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Smith SL, Fishwick J, McLean WG, Edwards G, Ward SA. Zwiększona neurotoksyczność in vitro pochodnych artemizyniny w obecności heminy. Biochem Pharmacol 1997; 53: 5-10
Crossref Web
[więcej w: belimumab, suprasorb, anastrozol ]
[więcej w: jolanta krajewska allegro, bartoneloza, bazofile niski poziom ]