chirurgia szczękowo twarzowa katowice ul francuska

Taka przestrzenna regulacja może być kluczowym aspektem funkcji SOD1 jako czujnika redoks i może wyjaśniać brak korzyści terapeutycznych z ogólnych zmiataczy ROS w porównaniu z bezpośrednim hamowaniem rozregulowanych kompleksów Nox z apo-cyną. Rozważając mechanizm działania terapeutycznego apocyniny w celu zahamowania aktywacji Nox, warto zwrócić uwagę na kilka innych potencjalnych aspektów tej cząsteczki, które mogą również przyczynić się do jej neuroprotekcyjnych efektów u myszy ALS. Apocynina może także hamować inne odpowiednie enzymy uczestniczące w komórkowej równowadze redoks. Na przykład hamowanie aktywności Nox przez apocyninę było związane ze zmianami w wewnątrzkomórkowym zredukowanym / utlenionym współczynniku glutationu i syntezie cyklooksygenazy 2 zależnej od NF-pB2 (35). Ponadto wykazano, że apocynina zmienia obfitość mediatorów stanu zapalnego wywołanych kwasem arachidonowym (36). Niezależnie od tego, czy te zależne od apocyniny efekty są powiązane ze zmianami w aktywacji Nox, nadal należy dokładnie zbadać. Istnieje również kilka czynników, które sprawiają, że apocynina jest atrakcyjna dla zastosowań klinicznych. Sama Apocynin jest nieaktywna i staje się aktywna dopiero po połączeniu aktywności ROS i peroksydazy (37). Te cechy teoretycznie minimalizują efekt niedocelowy i sprawiają, że aktywny metabolit jest w dużej mierze dostępny w miejscach stresu oksydacyjnego. Istnieją co najmniej 2 kluczowe punkty warte rozważenia na temat potencjalnych zastosowań apocyniny w leczeniu ALS u ludzi. Po pierwsze, nie jest jasne, czy rozregulowanie Nox występuje w sporadycznych formach ALS (niezwiązanych z mutacjami SOD1), które stanowią 90%. 95% przypadków. Po drugie, nie jest również jasne, w którym punkcie podczas progresji leczenia ALS apocyniną może zapewnić korzyść terapeutyczną. Aby zacząć zajmować się tym ostatnim pytaniem, zainicjowaliśmy apocyninowe traktowanie myszy ALS w wieku 14, 60 i 80 dni i oceniano przeżycie (Suplementalna Figura 5). We względnie małej kohorcie rodzeństwa myszy ALS, była znacząca korzyść dla leczenia we wszystkich punktach czasowych, chociaż wczesna interwencja prowadziła do maksymalnej korzyści terapeutycznej. Te wyniki sugerują, że hamowanie aktywności Nox we wczesnych fazach choroby jest ważne dla spowolnienia postępu choroby. W związku z tym wczesna diagnoza genetyczna pacjentów z rodzinną ALS byłaby krytyczna dla potencjalnych zastosowań klinicznych apocyniny. Uznanie, że SOD1 jest zarówno enzymem katabolicznym, jak i białkiem regulatorowym zaangażowanym w komórkowy metabolizm ROS, ma potencjalnie szerokie implikacje dla biologii komórki i regulacji Rac1 zależnej od redoks. Regulacja produkcji ROS przez Rac1 jest ważna dla wielu procesów komórkowych zaangażowanych w transdukcję sygnału (27), rearanżację cytoszkieletu aktyny (28, 38, 39) i migrację komórek (29), proliferację (13, 29, 40, 41), i różnicowanie (30). W kontekście zależnej od redoks transdukcji sygnału coraz częściej uznaje się, że lokalna produkcja O2. a H2O2 w dyskretnych domenach subkomórkowych wydaje się być głównym regulacyjnym aspektem szlaków, które zależą od ROS pochodzących z Nox (12, 42). Niektóre z tych szlaków obejmują także aktywację i rekrutację Rac1 do specyficznych domen błony. W związku z tym dalsze badania nad rolą, jaką odgrywa SOD1 w regulacji środowiska redoks w dyskretnych domenach subkomórkowych, mogą odkryć nowe warstwy złożoności w sygnalizacji redoks w zdrowiu, chorobie i starzeniu. Metody Hodowle komórkowe i infekcje adenowirusowe Linie komórkowe SH-SY i M059J zakupiono od ATCC i hodowano zgodnie z instrukcjami producenta. Komórki zakażono defektywnymi pod względem replikacji wektorami adenowirusowymi zawierającymi ludzki WT lub zmutowany SOD1 przy 1000 cząstkach / komórkach, gdy komórki osiągnęły konfluencję 70%.
[hasła pokrewne: urobilinogen w moczu norma, allegro pontony, bazofile niski poziom ]