Domięśniowe podanie wirusa parapleginy ratuje aksonopatię obwodową w modelu dziedzicznej paraplegii spastycznej

Zwyrodnienie obwodowych aksonów motorycznych jest powszechną cechą kilku wyniszczających chorób, w tym złożonych postaci dziedzicznej paraplegii spastycznej. Jedna z takich form jest spowodowana przez utratę proteazy parapleginowej zależnej od energii mitochondrialnej. Myszy z niewydolnością parapleginy wykazują postępującą degenerację w kilku łańcuchach aksonów, charakteryzującą się gromadzeniem nieprawidłowych morfologicznych mitochondriów. Pokazujemy, że pośredniczone przez wirusy (mediowane AAV) dostarczanie domięśniowe parapleginy zatrzymało progresję zmian neuropatologicznych i uratowało morfologię mitochondrialną w obwodowych nerwach myszy z niedoborem parapleginy. Jedno pojedyncze wstrzyknięcie przed wystąpieniem objawów poprawiło sprawność motoryczną myszy z niedoborem parapleginy przez okres do 10 miesięcy, wskazując, że obwodowa neuropatia przyczynia się do fenotypu klinicznego. Badanie to stanowi dowód na to, że transfer genów może być skuteczną opcją terapeutyczną dla pacjentów z niedoborem parapleginy i pokazuje, że wektory AAV można z powodzeniem stosować do wstecznego dostarczania białka wewnątrzkomórkowego do neuronów motorycznych rdzenia kręgowego, otwierając nowe perspektywy dla kilku dziedzicznych neuropatii aksonów. nerwów obwodowych. Wprowadzenie Wrodzona paraplegia spastyczna (HSP) jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym charakteryzującym się postępującą utratą aksonów motorycznych w przewodach korowo-rdzeniowych i czuciowych aksonów fascykulitis gracilis za pomocą mechanizmu zanikającego (1. 4). Pacjenci HSP skarżą się na niesłabnące osłabienie, spastyczność i upośledzenie wibracjami w kończynach dolnych i ostatecznie ograniczają się do wózka inwalidzkiego. Obecnie ten wyniszczający stan nie ma lekarstwa. HSP atakuje na każde 10 000 osób i jest genetycznie heterogeniczny, z 28 zidentyfikowanymi do tej pory loci (5). Około 30% przypadków HSP jest dziedziczonych jako cechy autosomalne-recesywne. Jedna z tych recesywnych form jest wynikiem mutacji powodujących utratę funkcji w genie SPG7, kodującym parapleginę (6). Chociaż oryginalna rodzina opisana mutacjami SPG7 wykazywała względnie czysty fenotyp, większość przypadków komplikują dodatkowe objawy neurologiczne, takie jak atrofia korowo-móżdżkowa, atrofia wzrokowa, amyotrofia i obwodowa neuropatia (7). Paraplegin jest podjednostką proteazy zależnej od energii w wewnętrznej błonie mitochondrialnej (proteaza m-AAA) (8). Badania drożdży wykazały, że proteaza m-AAA uczestniczy w kontrolach jakości białka w wewnętrznej błonie mitochondrialnej, takich jak zapewnienie usunięcia niezmontowanych lub nieprawidłowo sfałdowanych białek błonowych i kontrolowanie składania rybosomów w mitochondriach, a tym samym tworzenie kompleksów oddechowych i ATP syntaza (9, 10). Wcześniej opracowaliśmy mysi model dla niedoboru parapleginy przez wybicie pierwszych 2 egzonów mysiego genu Spg7 (11). Myszy z niedoborem parapleginy charakteryzują się późną aksonalną dystonią aksonów kręgosłupa, optyki i obwodowych, tym samym naśladując chorobę u ludzi. Zwyrodnienie aksonalne poprzedza pęcznienie aksonów z powodu nagromadzenia organelli i neurofilamentów, oznaki zaburzonego transportu aksonalnego. Co ciekawe, myszy z niedoborem parapleginy zaczynają wykazywać zaburzone działanie silnika na aparacie obrotowym w wieku 4 miesięcy, 3 miesiące przed wykryciem pierwszych oznak patologii w rdzeniu kręgowym. Początek fenotypu klinicznego koreluje z pojawieniem się nieprawidłowości morfologicznych mitochondriów w końcówkach synaptycznych iw dystalnych obszarach aksonów rdzeniowych, co sugeruje, że dysfunkcja podzbioru mitochondriów jest podstawą procesu chorobotwórczego. Wynik ten jest zagadkowy, ponieważ paraplegina jest szeroko wyrażana w mitochondriach ze wszystkich tkanek. HSP z powodu niedoboru parapleginy ma kilka idealnych cech do wykorzystania strategii terapeutycznej zastępowania genów: początek jest późny, progresja objawów jest stosunkowo powolna, a podstawa molekularna choroby jest spowodowana całkowitą utratą funkcji
[więcej w: bol pod lewa lopatka, logopedia lublin, urobilinogen w moczu norma ]