helicobacter 3

Co ważne, traktowanie myszy ALS antybiotykami nie zwiększało przeżywalności pod nieobecność apocyniny, a myszy nie-ALS traktowane apocyniną nie rozwinęły choroby oczu (dane nie pokazane). Dyskusja Nasze odkrycia pokazują, że SOD1, enzym, który wszechobecnie kieruje konwersją O2. do H2O2 w komórkach, ma zdolność kontrolowania aktywacji Rac1 / Nox2 poprzez zależne od redoks fizyczne interakcje z Rac1. Na podstawie naszych ustaleń proponujemy model czujnika redoks, za pomocą którego SOD1 może regulować O2 zależny od Nox2. wytwarzanie poprzez kontrolę wrażliwości ROS na hydrolizę Rac-GTP (Figura 5). Po stymulacji aktywowany Rac-GTP jest rekrutowany do złożonego kompleksu Nox2 związanego z błoną wraz z SOD1. W warunkach redukujących cytoplazmy, SOD1 skutecznie wiąże się z Rac-GTP i hamuje aktywność GTP-a wspomaganą wewnętrznie i / lub GAP, utrzymując w ten sposób Rac w stanie aktywnym iw konsekwencji zwiększając wytwarzanie O2. Pochodzącego od Nox2. Lokalne nagromadzenie H2O2, zarówno spontaniczne, jak i SOD1-ułatwiło dysmutację O2a, prowadzi do dysocjacji SOD1 z Rac-GTP i inaktywacji Rac poprzez hydrolizę GTP. Ponieważ Rac-GDP nie może obsługiwać aktywacji Nox2, zdarzenie to prowadzi do dezaktywacji kompleksu Nox2 i zmniejszenia produkcji ROS. To wrażliwe na redoks rozprzęganie SOD1 od Rac wydaje się być dysfunkcyjne w niektórych mutantach ALS SOD1, co prowadzi do hiperaktywacji O2 pochodzącego od Nox. przez endomembrany. Rycina 5 Model czujnika Redox dla regulacji zależnej od SOD1 produkcji Nox2 ROS przez Rac. W warunkach redukujących SOD1 jest związany z Rac-GTP i stabilizuje aktywację Rac poprzez hamowanie wewnętrznej hydrolizy GTP i GAP-zależnej. Zwiększone poziomy Rac-GTP prowadzą do aktywacji Nox2 i produkcji O2 .. O2 generowany przez kompleks Nox2 jest konwertowany do H2O2 przez SOD1 lub przez spontaniczne dysmutacje. Gdy wzrasta lokalne stężenie H2O2, utlenianie Raci prowadzi do dysocjacji SOD1. Ponieważ SOD1 nie wiąże się już z Rac-GTP, hydroliza do Rac-GDP następuje szybciej, co prowadzi do dezaktywacji kompleksu Nox2. SOD1 można następnie zawrócić do powtórzenia procesu, gdy Rac / Nox2 jest reaktywowany. Dzięki temu mechanizmowi proponujemy, aby SOD1 mógł wykrywać lokalne stężenie ROS w miejscach aktywacji kompleksu Rac / Nox2 i kontrolować aktywność kompleksu. W niektórych mutantach ALS SOD1, dysocjacja zależna od redoks SOD1 od Rac1 jest upośledzona, co prowadzi do przedłużonej aktywacji Rac1-GTP i wyższych poziomów aktywacji Nox2. Stwierdzenie, że SOD1 działa w celu regulacji O2 zależnej od Rac1. produkcja przez oksydazy NADPH w sposób zależny od redoks ma ważne implikacje dla ALS i rozwój celowanych terapii przeciwutleniających, takich jak apocynina. Kilka terapii przeciwutleniających skierowanych na klirens ROS zostało wcześniej ocenionych w badaniach klinicznych i studiach przypadku dla ALS (32. 34). Jednak badania te nie poprawiły przeżycia. Efekt terapeutyczny długotrwałego podawania apocyniny myszom transgenicznym SOD1G93A przypominał lub przekraczał delecję Nox2 lub Nox1 w tym samym modelu myszy ALS (5). Silny efekt terapeutyczny apocyniny w zapobieganiu progresji ALS w tym modelu sugeruje, że hamowanie wytwarzania ROS, w przeciwieństwie do wychwytywania ROS, może być znacznie bardziej ochronne w ALS. Zdolność pikomolowych ilości H2O2 do uwalniania SOD1 z Rac-GTP i umożliwienia zajścia hydrolizy GTP sugeruje, że mechanizm regulacji Nox in vivo może być wyjątkowo wrażliwy na małe zmiany w komórkowej ROS. Ten mechanizm może pozwolić Rac1 wyczuć i regulować zmiany w komórkowej O2 poprzez enzymatyczną konwersję SOD1 do H2O2
[przypisy: artefakty ruchowe, wodniak powrózka nasiennego, alfa pvp skutki uboczne ]