Ibuprofen u pacjentów z sepsą

Bernard i in. (27 marca) przedstawia wyniki podwójnie ślepego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania dożylnego ibuprofenu u pacjentów z sepsą. Wnioskują, że leczenie ibuprofenem jest bezpieczne u tych pacjentów i ma korzystny wpływ na gorączkę, tachykardię, zużycie tlenu i kwasicę mleczanową, ale nie na śmiertelność. Jesteśmy zaniepokojeni tym sprawozdaniem i jego wnioskami.
Istnieje wiele dowodów na to, że metabolity kwasu arachidonowego działają jako endogenne regulatory produkcji cytokin.2 Prostaglandyna E2 hamuje uwalnianie interleukiny-1 i czynnika martwicy nowotworów . (TNF-.) .3 Testowaliśmy wpływ ibuprofenu na poziomy TNF w surowicy. . i interleukina-6 u ludzi.4 Po wstrzyknięciu lipopolisacharydu odpowiednie poziomy interleukiny-6, TNF-. i elastazy w surowicy były 4,2, 1,7 i 1,5 razy większe u osób otrzymujących dwie dawki ibuprofenu (800 mg każdy) jak w grupie kontrolnej.4 Ponadto, wysokie stężenia TNF-. stymulowały neutrofile do degranulacji in vitro.4 Ponieważ śmiertelność związana z sepsą koreluje z wysokim poziomem interleukiny-6 i TNF-., zastosowanie inhibitorów prostaglandyn w posocznicy może być szkodliwy.
Jako uzasadnienie badania Bernard i wsp. przytaczają jedynie modele zwierzęce i badania kliniczne, w których działanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych było korzystne. Jednak w pięciu kontrolowanych badaniach nad lekami przeciwgorączkowymi u ssaków innych niż człowiek z ciężką infekcją śmiertelność była większa u zwierząt przyjmujących inhibitory prostaglandyn (względne ryzyko, 2,04; przedział ufności 95%, 1,19 do 4,51) .5 W badaniu Bernarda i wsp., ibuprofen nie wywoływał poważnych efektów ubocznych. Jednak inhibitory prostaglandyn podnoszą poziom cytokin podczas endotoksinemii, a wysokie poziomy cytokin korelują ze śmiertelnością. Dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów prostaglandyn u pacjentów z posocznicą.
Werner Zimmerli, MD
Andreas F. Widmer, MD
Szpitale Uniwersyteckie w Bazylei, CH-4031 Bazylea, Szwajcaria
5 Referencje1. Bernard GR, Wheeler AP, Russell JA, i in. Wpływ ibuprofenu na fizjologię i przeżywalność pacjentów z sepsą. N Engl J Med 1997; 336: 912-918
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Chouaib S, Bertoglio JH. Prostaglandyny E jako modulatory odpowiedzi immunologicznej. Lymphokine Res 1988; 7: 237-245
MedlineGoogle Scholar
3. Knudsen PJ, Dinarello CA, Strom TB. Prostaglandyny po transkrypcji hamują monocytową ekspresję aktywności interleukiny poprzez zwiększenie wewnątrzkomórkowego cyklicznego monofosforanu adenozyny. J Immunol 1986; 137: 3189-3194
Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Spiny GA, Bloesch D, Keller U, Zimmerli W, Cammisuli S. Wstępne traktowanie ibuprofenem zwiększa czynnik martwicy nowotworów krążących-., interleukinę-6 i elastazę podczas ostrej endotoksynemii. J Infect Dis 1991; 163: 89-95
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Shann F. Środki przeciwgorączkowe w ciężkiej sepsie. Lancet 1995; 345: 338-338
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają:
Do redaktora: Drs. Zimmerli i Widmer obawiają się, że leczenie gorączki za pomocą niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) może być szkodliwe w świetle danych na temat pięciu modeli zwierzęcych.1 Bez omawiania zalet i ograniczeń każdego z tych modeli, zdajemy sobie sprawę, że istnieje potencjalny leczenie Z drugiej strony, jak stwierdziliśmy w naszym artykule, wiele więcej raportów wykazuje znaczną korzyść, w tym poprawę przeżycia. Kiedy rozpoczynaliśmy naszą próbę, istotne dane na temat ibuprofenu u zwierząt, w równowadze, sprzyjały korzystnemu działaniu ibuprofenu.
Obawa, że ibuprofen może wzmocnić TNF (i inne związki biologicznie czynne) jest dobrze przyjęta. Jednak nawet jeśli NLPZ podnoszą poziom TNF u pacjentów z posocznicą, nie jest jasne, czy niekorzystnie wpłynie to na fizjologię lub przeżycie. Być może poziomy TNF są fizjologicznie nieistotne w obecności blokady cyklooksygenazy. W doświadczeniach endotoksyn prowadzonych przez Zimmerliego i Widmera, a także u innych, 2 wszystkie kliniczne skutki podawania endotoksyny, w tym bóle głowy, nudności, dreszcze, gorączkę i ból mięśni, zostały złagodzone przez równoczesne podawanie ibuprofenu. Badani nie byli w stanie stwierdzić, czy otrzymali endotoksynę czy placebo.
Argumenty za i przeciw względnej korzyści z antagonizmu TNF w sepsie z perspektywy immunomodulacyjnej są w toku i zostały omówione w artykule wstępnym towarzyszącym naszemu artykułowi.3 Zimmerli i Widmer i inni2 prezentują dane, które sugerują, że ibuprofen może zwiększać krążące poziomy TNF w sepsie. Jednakże pozostaje otwarte na pytanie, czy jest to szkodliwe czy korzystne, ponieważ w co najmniej jednym badaniu antagonizm TNF wydawał się pogarszać wynik u pacjentów z posocznicą.4 Chociaż nie znamy dodatkowych badań nad ibuprofenem, które są planowane lub są w toku, kilka Obecnie trwają próby obejmujące różne metody hamowania TNF, które mogą odpowiedzieć na niektóre z tych pytań. Przedkliniczne eksperymenty nie mogą odpowiedzieć na pytanie o stosunek ryzyka do korzyści w odniesieniu do ludzi z posocznicą; mogą jedynie zasugerować, gdzie mogą leżeć potencjalne problemy i skuteczność. Dlatego badania kliniczne, takie jak nasze, mają na celu określenie wyniku netto hamowania każdego składnika ludzkiej reakcji na ciężką sepsę, czy to TNF, prostaglandyny, czy coś innego.
Tabela 2 naszego raportu zawierała niepoprawne przedziały ufności dla podgrupy czarnej rasy i hipotermii. Śmiertelność wynosiła 42 procent (przedział ufności 95 procent, 30 do 54 procent) wśród czarnych pacjentów leczonych ibuprofenem i 57 procent (przedział ufności 95 procent, 43 do 70 procent) wśród czarnych pacjentów otrzymujących placebo (P = 0,12). Wskaźnik śmiertelności wynosił 54 procent (przedział ufności 95%, 33 do 74 procent) u pacjentów leczonych ibuprofenem z hipotermią i 90 procentami (przedział ufności 95 procent, 67 do 98 procent) u pacjentów leczonych placebo z hipotermią (P = 0,02) .
Gordon R. Bernard, MD
Arthur P. Wheeler, MD
Brian Christman, MD
Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN 37232
4 Referencje1. Shann F. Środki przeciwgorączkowe w ciężkiej sepsie. Lancet 1995; 345: 338-338
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Michie HR, Manogue KR, Spriggs DR, i in. Wykrywanie krążącego czynnika martwicy nowotworu po podaniu endotoksyny. N Engl J Med 1988; 318: 1481-1486
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Warren HS. Strategie leczenia sepsy. N Engl J Med 1997; 336: 952-953
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
4 Fisher CJ Jr, Agosti JM, Opal SM, i in. Leczenie wstrząsu septycznego receptorem czynnika martwicy nowotworu: białko fuzyjne Fc. N Engl J Med 1996; 334: 1697-170
[patrz też: bimatoprost, alprazolam, nutrend ]
[hasła pokrewne: jolanta krajewska allegro, bartoneloza, bazofile niski poziom ]