Mutacja Connexin 26 R143W związana z recesywną nieponośną czujną głuchotą w Afryce

Ostatnio na poziomie molekularnym badano patologiczny proces leżący u podłoża niedotlenionych postaci dziedzicznego niedosłuchu.1 Poprzednio zlokalizowane loci DFNA3 i DFNB1, które są związane z głuchotą niesympatyczną dominującego i recesywnego dziedziczenia, w białych rodzinach przypisano sensowi ( M34T) i mutacje nonsense (W24X lub W77X), odpowiednio, genu kodującego koneksynę białkową 26 o wiązaniu szczelinowym (Cx26) .1
Rysunek 1. Rysunek 1. Audiogramy i sekwencje DNA. Panel A pokazuje audiogramy czystego tonu, przewodzące powietrze 17 osobników, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji, w której T podstawiono C w pierwszej pozycji kodonu 143 genu koneksyny 26 (R143W / R143 W), 9 członków rodziny, którzy były heterozygotyczne pod względem tej mutacji (dziki typ / R143 W) i 2 członków rodziny, którzy byli homozygotyczni pod względem genotypu typu dzikiego (typ dziki / typ dziki). Panel B pokazuje odpowiadające sekwencje zmutowanego kodonu (143) i sąsiednie.
Opisujemy odmienną mutację genu Cx26 w kilku rodzinach we wsi we wschodniej Ghanie, znanych w całym kraju z powodu wyjątkowo wysokiej częstości występowania głębokiego niedotlenienia słuchu.2 Analiza sprzężeń obejmująca 29 osób z 6 rodzin wykazała punktację wynoszącą 4,5 w pozycja znacznika D13S175, odpowiadająca znanemu locus DFNB1 na chromosomie 13q11 (dane nie przedstawione). Sekwencjonowanie regionu kodującego Cx26 u 21 głuchych osobników z 11 rodzin ujawniło we wszystkich z nich mutację homozygotyczną, w której T było podstawione dla C w pierwszej pozycji kodonu 143, co skutkowało niekonserwatywną wymianą aminokwasową tryptofanu dla reszty argininy. (Figura 1A i Figura 1B). Zidentyfikowano 12 heterozygotycznych członków rodziny; wszystkie miały prawidłowy słuch, co zostało udokumentowane w dziewięciu za pomocą audiometrycznych badań (ryc. 1A i ryc. 1B).
Connexin 26 jest transbłonowym białkiem ulegającym ekspresji w kilku strukturach wyściełających kanał ślimakowy. Poddając oligomeryzację w heksamery, tworzy transbłonowe struktury toroidalne, które łączą się w celu wytworzenia międzykomórkowych kanałów komunikacyjnych, które umożliwiają dyfuzję komórek do małych cząsteczek, takich jak jako jony nieorganiczne.3 Poprzednio zidentyfikowana mutacja M34T jest dominująca 1; dlatego wydaje się, że zmienia strukturę koneksyny 26 w taki sposób, że u heterozygot zmutowane kopie koneksyny 26 hamują ich odpowiedniki typu dzikiego.3 Ponieważ opisywany tutaj mutant R143W powoduje recesywną formę choroby, jego obecność nie wydaje się upośledzają funkcję cząsteczki typu dzikiego u heterozygot.
Interesujące było to, że wśród rodzin w naszych badaniach, haplotypy choroby różniły się znacznie (dane nie pokazane), co wskazuje, że mutacja powstała co najmniej 60 pokoleń temu.5 To odkrycie podkreśla stabilność badanej społeczności wiejskiej, a także Ponadto pokazuje, że mutacja miała kilka stuleci rozprzestrzeniania się na okoliczne populacje i prawdopodobnie przez ocean.
George W. Brobby, MD
Uniwersytet Nauki i Technologii, Kumasi, Ghana
Bertram Müller-Myhsok, MD
Rolf D. Horstmann, MD
Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine, 20359 Hamburg, Niemcy
5 Referencje1 Kelsell DP, Dunlop J, Stevens HP, i in. Connexin 26 mutacje w dziedzicznej nie-syndromicznej głuchocie czuciowo-nerwowej. Nature 1997; 387: 80-83
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. David JB, Edoo BB, Mustaffah JFO, Hinchcliffe R. Adamarobe: wieś głucha . Sound 1971; 5: 70-72
Google Scholar
3. Kumar NM, Gilula NB. Kanał komunikacji skrzyżowania szczelinowego. Cell 1996; 84: 381-388
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Kikuchi T, Kimura RS, Paul DL, Adams JC. Połączenia luki w ślimakowym ślimaku: analiza immunohistochemiczna i ultrastrukturalna. Anat Embryol (Berl) 1995; 191: 101-118
Crossref MedlineGoogle Scholar
5. Te Meerman GJ, mgr Van der Meulen, Sandkuijl LA. Perspektywy tożsamości według pochodzenia (IBD) w populacjach założycieli. Clin Exp Allergy 1995; 25: Suppl 2: S97-S102
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
(88)
[hasła pokrewne: anakinra, Leukocyturia, dekstran ]
[patrz też: bliznowiec po operacji, allegro pontony, bol pod lewa lopatka ]