Mutacje SOD1 zakłócają regulację Raca oksydazy NADPH wraliwej na Redox w rodzinnym modelu ALS

Neurodegeneracja w rodzinnej stwardnieniu zanikowym bocznym (ALS) jest związana ze zwiększonym napięciem redoks spowodowanym przez dominujące mutacje w dysmutazie ponadtlenkowej. (SOD1). SOD1 jest enzymem cytozolowym, który ułatwia konwersję nadtlenku (O2.) Do H2O2. Tutaj pokazujemy, że SOD1 nie jest tylko enzymem katabolicznym, ale może również bezpośrednio regulować zależną od oksydazy NADPH (zależną od Nox) O2 wytwarzanie przez wiązanie Rac1 i hamowanie jego aktywności GTP-azy. Utlenianie związku Rac1 przez niezwiązane wiązanie H2O2 SOD1 w sposób odwracalny, wytwarzając samoregulujący się czujnik redoks dla O2 pochodzącego od Nox. produkcja. Ten proces wrażliwego na redoks rozpadu SOD1 od Rac1 był wadliwy w mutantach SOD1 ALS, prowadząc do zwiększonej aktywacji Rac1 / Nox w transgenicznych tkankach myszy i liniach komórkowych wyrażających mutanty ALS SOD1. Uszkodzenie komórek glejowych związane z ekspresją mutantów SOD1 w hodowli zostało znacząco osłabione przez traktowanie apocyniną inhibitora Nox. Leczenie myszy ALS apocyniną również znacząco zwiększyło ich średnią długość życia. Ten mechanizm czujnika redoks może wyjaśniać wzmocnienie funkcji obserwowane przy pewnych mutacjach SOD1 związanych z ALS i definiuje nowe cele terapeutyczne. Wprowadzenie Dysutaza ponadtlenkowa | (SOD1) jest powszechnie występującym enzymem cytozolowym, który ułatwia konwersję nadtlenku (O2.) Do H2O2 (1). Odziedziczone dominujące mutacje w SOD1 prowadzą do postępującej utraty neuronu ruchowego w korze mózgowej, pniu mózgu i rdzeniu kręgowym w stwardnieniu zanikowym bocznym dorosłych (ALS) [2]. Uważa się, że stres oksydacyjny i stan zapalny odgrywają ważną rolę w patogenezie ALS i kilku źródłach ROS. w tym mitochondria, oksydaza NADPH (Nox) i sam mutant SOD1. zaproponowano podniesienie stresu redoks w ALS (3-5). Na przykład, badania transgenicznych myszy ALS SOD1G93A wykazały ostatnio, że delecja Nox2, aw mniejszym stopniu Nox1, może znacznie spowolnić postęp choroby i poprawić przeżycie myszy ALS (3, 5). Chociaż badania te wskazują na wiele genów Nox w patologii ALS, pozostaje niejasne, czy zwiększony zależny od Nox stres redoks w ALS jest pierwotnym lub wtórnym zdarzeniem choroby wywołanym przez zmutowany SOD1. Obecnie uważa się, że zwiększony zależny od Nox2 stres redoks w ALS jest zdarzeniem wtórnym związanym z mikroglejozą podczas późniejszych etapów procesów zapalnych. Ostatnie badania wykorzystujące kontrolowaną ekspresję zmutowanego SOD1 w neuronach ruchowych i gleju również wykazały, że te 2 typy komórek przyczyniają się do różnych faz progresji choroby ALS. neurony ruchowe we wczesnych fazach początków choroby i mikrogleju w progresji choroby w późniejszym okresie (6). Wyniki te wskazują na pierwotne defekty funkcji mikrogleju i neuronów w wyniku zmutowanej ekspresji SOD1. Istnieje siedem znanych podjednostek katalitycznych Nox: Nox1, Nox2gp91phox, Nox3, Nox4, Nox5, Duox1 i Duox2 (7, 8). Oksydazy NADPH wytwarzają O2. przez przeniesienie elektronu z NADPH do tlenu cząsteczkowego. Najszerzej opisywany Nox jest fagocytarnym gp91phox (Nox2), który jest również wyrażany w mikrogleju (3) i wielu innych niefagocytujących typach komórek. Rac1 jest centralnym aktywatorem Nox2 i Nox1, wraz z kilkoma innymi podjednostkami, które mogą działać w sposób specyficzny dla komórki, aby promować aktywację kompleksu Nox (p40phox, p47phox, p67phox, NoxO1 i NoxA1) (7, 8). Pomimo odkrycia, że Nox2 przyczynia się do zapalnych składników choroby ALS (3, 5), mechanizm (y), w którym mutacje w SOD1 prowadzą do rozregulowania O2. Produkcja przez Nox2 pozostaje słabo zrozumiana. W niniejszym badaniu zbadaliśmy, czy pierwotne defekty w regulacji Nox są spowodowane przez mutacje związane z ALS w SOD1
[więcej w: ból pod lewą łopatką przyczyny, pieprzyca siewna, artefakty ruchowe ]